Sousse városát a Kr. e. 11. században a főníciaiak alapították Hadrumentum néven. A város szövetségese volt Rómának a pun háborúk idején, ezért megmenekült a rombolástól és belépett a viszonylag békés 700 évig fennálló, a Római Birodalomhoz tartozó területek közé. Titus Livius (Kr.e. kb. 59 - Kr. u. 17) római kori históriaíró szerint, Sousse volt a rómaiak partraszállásának helye, a Scipio Africanus vezette II. pun háború ideje alatt.
A Római Birodalom bukása után a vandálok, majd a Bizánci Birodalom fennhatósága alá került a város, melyet át is neveztek, Hunerikopolis és Justinianopolis névre. A 7. században az Arab-Iszlám Haderő győzedelmeskedett és gyorsan kiterjesztette az arab kultúrát az akkori keresztény területen, mely ma Tunézia. A város arab kézre került, ami a Római Birodalom Bukása után még római tulajdonnak számított. Az arabok ismét átnevezték a várost: Susa („Szúza”) névre, néhány évtizeden keresztül virágzott, az Aghlabid Dinasztia fő kikötővárosává vált. Mikor az aghlabidok betörtek Szicília területére 827-ben, Susa volt a fő katonai bázisuk.
A következő évszázadok során az iszlám terjeszkedés visszaesett. A 12. században normanok, később spanyolok foglalták el a várost, a 18. században velencei és francia bombatámadások célpontjává vált. A franciák keresztelték Sousse-ra (valójában még mindig „Szúza”, a muszlim névadás óta senki sem változtatta meg a város nevét). A franciák csak franciásították.
